困难模式并非在游戏开始之前选择，而是在击杀血肉墙后自动转化的，进入这个模式后整个世界都会发生一些变化。首先是生物群系的变化，困难模式里会新增腐化之地、猩红之地和神圣之地。如果它们是在地下洞穴中生成，那么会衍生出新的地下生物群系。这六种生物群系中会出现新的地貌特征，还会有新的生物出现，刷出的怪物也会增加新的类型。另外这些新增的生物群系会自动进行蔓延，并且蔓延速度较快，没有及时处理的话其他生物群系都会被它们覆盖。
在猩红地形和腐化地形中还会生成对应的祭坛，玩家可以在这些祭坛上制作一些物品。还可以用血肉墙掉落的神锤砸掉这些祭坛，每个祭坛被摧毁都会掉落稀有矿物供玩家选择。玩家需要砸掉至少三个祭坛才能让世界里生成三种稀有矿物，每个祭坛只能解锁一种矿物。比如砸掉第二个会随机生成秘银矿或者山铜矿，但是只会出现一个，并且拥有秘银矿的世界不会再生成山铜矿。这些矿物只会在困难模式里出现，采集它们需要特定品质的矿镐。另外地下丛林里还会新增一种叶绿矿，它可以把周围的泥块也变成叶绿矿，因此玩家可以种植这种矿物。
困难模式中会出现更多的新BOSS，而且BOSS的实力要比之前强很多，每种BOSS都有特殊的召唤方法。所有的生物群系中都会增加新品种的怪物，这些怪物的属性也会比之前高很多，伤害也会变高。困难模式里还会有新的NPC加入，每种NPC都有加入条件，玩家可以邀请它们住进来并和它们进行交易。比如巫师会出现在随机地下区域中，在碰到被困住的巫师后对话就能救出他。随后给他建造一间合格的房间并让它空着，这样他就会住进来并在里面重生，玩家可以找他购买魔法物品。除了巫师外还有圣诞老人、蒸汽朋克人、松露人等NPC会出现。
还会有一些新的事件被触发，原有的事件也可以触发，并且部分事件在困难模式中会有新的内容。玩家可制作的物品也会发生变化，进入困难模式后可以制作属性更好的武器，还有装备套装。在自动变成困难模式后，玩家不能把它恢复成困难模式之前，只能按照主线顺序来通关。
